Doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.
Diabetes mellitus všeobecne
Diabetes mellitus je názov pre pomerne širokú a heterogénnu skupinu metabolických ochorení, ktorých spoločnou črtou a charakteristickým prejavom je zvýšená hladina cukru v krvi – stav, ktorý označujeme ako hyperglykémia. Jedná sa o glykémie, ktoré sú bez liečby nalačno a pred jedlami 7 mmol/l a viac a dve hodiny po jedlách (resp. po záťaži glukózou počas glukozotolerančného testu so 75 g glukózy), alebo kedykoľvek počas dňa viac ako 11,1 mmol/l. Ochorenie je však závažné predovšetkým v dôsledku komplikácií, ku ktorým vedie. Hyperglykémia vplýva prakticky na všetky tkanivá a orgány ľudského tela. Vedie k poškodeniu funkcií ako aj štruktúry postihnutých tkanív a orgánov. Najčastejšími a najzávažnejšími dôsledkami je poškodenie sietnice oka, slepota, zlyhanie obličiek, poškodenie nervstva, rozvoj tzv. diabetickej nohy a ďalšie. Zvýšené je aj riziko a progresia aterosklerotických srdcovocievnych ochorení ako infarkt myokardu či cievna mozgová príhoda. Sprievodnými sú tiež poruchy odozvy frekvencie srdca na záťaž a kľud, ortostatická hypotenzia (závrat po postavení sa), poruchy motility gastrointestinálneho traktu (hnačky, zápchy), neurogénny močový mechúr, inkontinencia, poruchy potivosti, či poruchy sexuálnych funkcií. Náhly výrazný a pretrvávajúci vzostup glykémie môže viesť k závažným akútnym komplikáciám, ako je diabetická ketoacidóza s rozvratom vnútorného prostredia ohrozujúca život pacienta.
Diabetes mellitus je jedným z najčastejších a medicínsky najzávažnejších chronických ochorení, ktoré významne zhoršuje kvalitu života pacientov a môže limitovať možnosti ich spoločenského a ekonomického uplatnenia sa. Na druhej strane dobre podchytený a dobre vedený a liečený diabetes umožňuje viesť plnohodnotný život a žije s ním množstvo úspešných a známych ľudí. Vyžaduje však od pacienta disciplínu a spoluprácu.
Prognóza pacienta s diabetom závisí najmä od kvality liečby počas prvých 10 rokov
Diabetes mellitus je v dôsledku svojich komplikácií závažné ochorenie, ktoré môže skracovať život. Keďže o prognóze rozhoduje najmä kvalita glykemickej kontroly počas prvých 10 rokov, je potrebné, aby bolo ochorenie zistené včas, a aby od samého začiatku bolo čo najlepšie kontrolované. Je preto potrebné aby pacient s diabetom bol od začiatku vedený špecialistom – diabetológom, ktorý dokáže zabezpečiť aj adekvátnu edukáciu potrebnú pre selfmenežment pacienta a jeho adherenciu k liečbe.
Príčin diabetu (cukrovky) je veľa a sú rôznorodé
Hyperglykémia je dôsledkom poruchy sekrécie inzulínu, účinku inzulínu alebo oboch defektov súčasne. V súčasnej dobe poznáme viac ako 150 rôznych príčin, ktoré vedú k niektorému z týchto defektov. Okrem poruchy sekrécie inzulínu a zníženej citlivosti tkanív na inzulín sa uplatňujú tiež poruchy na úrovní pečene v zmysle zvýšenej tvorby glukózy, nadmerná sekrécia glukagónu v pankrease, dysfunkcia neurotransmiterov na úrovni centrálneho nervového systému, zvýšená reabsorpcia glukózy v obličkách, porucha sekrécie inkretínov – hormónov čreva, ktoré sa uvoľňujú po príjme potravy a regulujú sekréciu inzulínu, glukagónu a ďalších pôsobkov) či zvýšená lipolýza. Tieto poruchy môžu byť determinované geneticky alebo iným základným ochorením, ako sú napríklad endokrinné poruchy, ochorenia pečene, pankreasu, genetické ochorenia, vplyv niektorých chemikálií a liekov, infekcie a ďalšie.
Diabetes mellitus 1. typu
Charakteristika diabetu 1. typu
Ak je základnou príčinou nedostatočná resp. chýbajúca produkcia inzulínu hovoríme o diabete mellite 1. typu (DM1T). Táto forma bola v minulosti označovaná aj ako tzv. inzulín – dependentný diabetes mellitus – IDDM, pretože vyžaduje liečbu inzulínom, alebo juvenilný diabetes mellitus – JDM, pretože sa zvyčajne začína už v detskom veku. Najčastejšou príčinou nedostatku inzulínu je autoimunitná deštrukcia B-buniek pankreasu, ktoré inzulín produkujú. Chorobný proces (autoimunitná inzulitída) sa prejavuje prítomnosťou autoreaktívnych T-lymfocytov a autoprotilátok proti antigénovým štruktúram B-buniek. Podmienený je geneticky a ako spúšťač sa uplatňujú viaceré environmentálne faktory.
Výskyt
DM1T má 6 – 10% spomedzi všetkých pacientov s diabetes mellitus. Je teda po DM2T druhou najpočetnejšou skupinou diabetu. Pri vzniku ochorenia zohráva významnú úlohu genetická predispozícia. Ochorenie sa však nededí ak celok (ako choroba), ale dedí sa predispozícia a to prostredníctvom variácií príslušných génov. Nejde teda o chybné gény, ale o normálne variácie génov s ktorými sa však združuje predispozícia k tomuto ochoreniu. S inými variáciami sa združujú iné ochorenia.
Genetická predispozícia
Genetická predispozícia najviac súvisí s prítomnosťou predispozičných (HLA-DQ2, HLA-DQ8, HLA-DR3, HLA-DR4) a neprítomnosťou protektívnych (HLA-DQ6, HLA-DR2) HLA antigénov triedy II, ktoré sú determinované príslušnými HLA alelami. Riziko v bežnej populácii predstavuje cca 0,4 – 0,5%. Riziko pre dieťa sa zvýši, ak jeden z rodičov má toto ochorenie na 5%, ak ho majú obaja rodičia riziko sa zvyšuje na 25 – 30%. Genetické riziko sa tiež spája s variáciami génu pre inzulín, a množstvom iných génových variácií.
Spúšťače ochorenia
Výskyt predispozičných HLA alel a iných génových variácií je v populácii omnoho vyšší, než je výskyt samotného ochorenia. Veľmi dôležitým je spúšťací faktor, ktorým môže byť vírus, toxín, hormonálne vplyvy, zvýšená záťaž orgánu, vrátane zvýšených metabolických nárokov pri zvýšenom príjme sacharidov a pod.
Priebeh ochorenia
Priebeh ochorenia možno rozdeliť do piatich fáz: 1. štádium genetickej predispozície, 2. štádium aktivácie autoimunitného procesu (kľúčovú úlohu tu zohrávajú environmentálne spúšťače, 3. štádium autoimunitných prejavov (začína sa deštrukcia B-buniek, objavujú sa autoreaktívne T-lymfocyty a autoprotilátky), 4. štádium progresívnej straty sekrécie inzulínu, 5. klinický DM, ktorý sa manifestuje hyperglykémiou a ďalšími prejavmi. Samotné prejavy ochorenia sa manifestujú až v piatom štádiu. Predošlé štádiá je možné zistiť iba laboratórne, event. s použitím záťažových testov. DM1T sa najčastejšie manifestuje už v detskom veku, okolo puberty či v mladom dospelom veku. Môže sa však manifestovať kedykoľvek v priebehu života.
Klinické príznaky a prejavy
Typickými ťažkosťami pacienta a klinickými príznakmi sú časté močenie, smäd, únava, pocit vyčerpanosti, úbytok telesnej hmotnosti, poruchy ostrosti zraku, kožné alebo perigenitálne infekcie a mykózy. Pacienti s DM1T nebývajú obézni a pred manifestáciou choroby zvyčajne ešte schudnú, obezita však DM1 nevylučuje. Tieto príznaky sú nešpecifické a môžu sa objaviť aj pri mnohých iných ochoreniach. Ak sa však objavia, je potrebné myslieť aj na diabetes mellitus a absolvovať príslušné vyšetrenie.
Laboratórny obraz
V laboratórnom náleze z krvi sa zisťuje charakteristická hyperglykémia, znížený až vymiznutý inzulín a C-peptid a prítomnosť jednej či viacerých autoprotilátok. Hoci deštrukcia B-buniek je sprostredkovaná bunkami imunitného systému (T-lymfocytmi) a autoprotilátky sa na vlastnej deštrukcii nezúčastňujú, predstavujú klinicky významný sérologický znak tohto procesu a v čase manifestácie sa vyskytujú u viac ako 85 % pacientov. Medzi najdôležitejšie patria autoprotilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej (GADA), proti tyrozínovým fosfatázam (IA-2A) a proti inzulínu (IAA). Intenzita deštrukcie B-buniek je v jednotlivých prípadoch rôzna. U niektorých pacientov, konkrétne u detí a mladších dospelých, u ktorých sa ochorenie manifestuje najčastejšie, je rýchla s dramatickým klinickým začiatkom, často komplikovaným rozvratom vnútorného prostredia (diabetickou ketoacidózou).
Latentný, alebo neskôr začínajúci a pomaly progredujúci autoimunitný diabetes mellitus (diabetes mellitus 1. typu)
Ak DM1T prepukne v dospelom veku, deštrukcia B-buniek je spravidla pomalšia. Klinická manifestácia a prejavy sú miernejšie a zvyškové funkcie B-buniek, máme na mysli najmä sekréciu inzulínu, môžu pretrvávať dlhšie (aj niekoľko rokov). Táto forma sa označuje ako latentný autoimunitný diabetes mellitus dospelých (LADA). V čase diagnózy pacienti s LADA nemusia mať žiadne klinické príznaky a prejavy ako tomu býva pri diagnóze DM1T v detskom a mladšom dospelom veku, a preto bývajú iniciálne často nesprávne klasifikovaní a liečení ako diabetes melllitus 2. typu orálnymi antidiabetikami. Táto liečba sa však pomerne skoro stáva neúčinná a je potrebný prechod na substitučnú liečbu inzulínom. Táto forma DM1T sa dá ľahko rozpoznať pomocou merania sekrécie C-peptidu a prítomnosti autoprotilátok proti antigénovým štruktúram b-buniek pankreasu. Hladina C-peptidu sa obvykle pohybuje okolo dolnej hranice normy alebo je nízka. Z autoprotilátok bývajú najčastejšie prítomné GADA.
Liečba DM1T
Keďže podstatou ochorenia je chýbanie inzulínu, adekvátnou liečbou klasickej formy DM1T aj LADA je substitučná liečba inzulínom v intenzifikovanom režime podávania, t.j. obvykle 4 až 5 podaní inzulínu s preferenciou analógov inzulínu, pri ktorých je nižšie riziko hypoglykémie a prírastku na hmotnosti. Najkomplexnejším a najdokonalejším spôsobom podávania inzulínu je podávanie pomocou inzulínovej pumpy, ktoré sa dokáže prispôsobiť aj menej štandardným požiadavkám organizmu alebo požiadavkám vyplývajúcim z aktívnejšieho životného štýlu a riešiť väčšinu nedostatkov pri depotnom podávaní inzulínu. Pre liečbu hradenú so zdravotného poistenia však musia byť splnené viaceré medicínske požiadavky. Najmodernejšie pumpy spolupracujú s informáciami z kontinuálneho monitorovania glukózy pomocou glukózových senzorov zavedených v podkoží, čo v prípade ťažkej hypoglykémie v teréne syndrómu neuvedomovania si hypoglykémie môže znamenať záchranu života.
Kto sa o pacientov s DM1T stará
Všetci pacienti s diabetes mellitus 1. typu rovnako ako pacienti s inými typmi diabetu patria výlučne do starostlivosti diabetológa so špecializačnou atestáciou v tomto odbore. Pacienti do 18 rokov ± 365 dní patria do starostlivosti detského diabetológa a endokrinológa.
Komplikácie DM1T (LADA)
DM1T sa vyznačuje metabolickou labilitou a pri nedostatočnej liečbe sa ľahko rozvinie ketoacidóza, čo je stav ohrozujúci pacienta na živote. Spomedzi komplikácií sú najcharakteristickejšie mikrovaskulárne komplikácie (postihnutie očí, obličiek a nervov), no v porovnaní s bežnou populáciou je zvýšené aj riziko makrovaskulárnych komplikácií. Spomenúť je potrebné aj riziko iatrogénnej (liečbou navodenej) hypoglykémie. Toto riziko je u pacientov s DM1T pomerne vysoké a narastá so snahou čo najviac sa liečbou priblížiť normálnym hodnotám glykémie. Riziko znižuje edukácia, spolupráca a disciplína pacienta, preferencia analógov inzulínu a včasné rozpoznanie rizík rozvoja syndrómu neuvedomovania si hypoglykémie, čo je stav, pri ktorom pacient prestal vnímať varovné podnety ako je hlad, nervozita, potenie, búšenie srdca, súvisiace s nadmerným poklesom glykémie, čo býva nežiadúcim dôsledkom liečby. Pri tomto syndróme hrozí vysoké riziko rozvoja ťažkej hypoglykémie, pri ktorej dochádza k ťažkej poruche kognitívnych funkcií mozgu, pacient je dezorientovaný nie je schopný si pomôcť sám, upadá do bezvedomia a môže zomrieť.
DM1T, LADA a iné ochorenia
LADA sa podobne ako klasická forma DM1T často združuje aj s inými autoimunitnými ochoreniami, najmä autoimunitnými ochoreniami štítnej žľazy, celiakiou, vitilígom, a pod. Niektoré formy DM1 majú neznámu etiológiu a označujú sa ako idiopatický DM1T. Charakterizuje ich nedostatok inzulínu aj metabolická labilita, ale chýbajú autoimunitné prejavy. Uvádza sa, že do tejto kategórie spadá relatívne málo diabetikov, poväčšine afrického a ázijského etnika. S pacientom s nízkou hladinou C-peptidu, bez prítomnosti autoprotilátok či genetických markerov monogénových foriem DM sa však možno stretnúť relatívne často aj v bežnej praxi.
Perspektívy liečby
DM1T je liečiteľné avšak zatiaľ nevyliečiteľné ochorenie. Viaceré snahy o zastavenie alebo spomalenie autoimunitného procesu boli zatiaľ neúspešné hoci programy pokračujú. Inou možnosťou je transplantácia pankreasu alebo buniek ostrovčekov. Transplantáciu pankreasu ani Langerhansových ostrovčekov zatiaľ nemožno považovať za bežné terapeutické metódy, ale ešte stále viac za individuálny prístup v indikovaných prípadoch. Pankreas sa transplantuje buď súčasne s obličkami, alebo následne po transplantácii obličiek, a to predovšetkým z dôvodu nežiadúcich účinkov následnej imunosupresívnej liečby, keď benefit súvisí najmä s transplantáciou obličiek. Ide o metódu pre pacienta pomerne náročnú, a to technicky, imunologicky, ale hlavne z hľadiska náročnosti na „darcu“ (okrem imunologických požiadaviek je náročná požiadavka „čerstvosť orgánu“). Náročná je aj celá organizácia výkonu: chirurgicky – spôsob vyvedenia tráviacich štiav (vyvádzajú sa do močového mechúra alebo do čreva), s nutnosťou už spomenutej imunosupresívnej liečby, ktorá znižuje obranyschopnosť so všetkými dôsledkami a rizikami (vrátane vyššieho rizika nádorov) ako aj možnými toxickými prejavmi. Transplantácia samotných izolovaných Langerhansových ostrovčekov sa na Slovensku t. č. nerobí. Väčšie skúsenosti (od roku 2005) majú v Českej republike (IKEM, Praha). Bunky sa po predošlej náročnej a zložitej izolácii implantujú do pečene, a to prostredníctvom portálnej žily. Výhodou pre pacienta je teda neporovnateľne jednoduchší zákrok a skutočnosť, že odpadá problém s vyvedením nepotrebnej exokrinnej časti pankreasu, ktorá tvorí tráviace šťavy, a tiež, že výkon možno viackrát zopakovať. Dlhodobé výsledky glykemickej kontroly bez potreby exogénneho inzulínu sú však horšie než v prípade transplantácie celého pankreasu. Naviac, aj tu je potrebná imunosupresívna liečba so všetkými nežiadúcimi dôsledkami. Výkony teda nie sú vhodné pre každého pacienta, ale práve naopak skôr pre extrémne prípady zlej glykemickej kontroly s veľmi častými hypoglykémiami a syndrómom neuvedomovania si hypoglykémie, ktoré pacienta vážne ohrozujú, a vždy je potrebné uvážiť súvisiace riziká a prospech z výkonu. Problémom u pacientov DM1T je aj, že ide o autoimunitné ochorenie, pri ktorom organizmus útočí na vlastné štruktúry, v tomto prípade na B-bunky pankreasu. Transplantovaný pankreas, resp. Langerhansove bunky sú teda vystavené jednak „bežnej“ potstransplantačnej imunitnej reakcii – rejekcii, ktorou sa organizmus snaží odvrhnúť transplantát, jednak autoimunitnému útoku proti samotným B-bunkám. Skúšajú sa metódy, pri ktorých sa ostrovčeky (B-bunky) „ukrývajú“ do kapsúl z polymérnych membrán, ktoré zabezpečujú ich výživu a funkcie a súčasne by ich mali chrániť pred imunitným tokom a znížiť požiadavky na imunosupresívnu liečbu. Zatiaľ je však pre hodnotenie týchto postupov málo skúseností.
